Evaluatie van TMP/S doseringsregimes in de paardenpraktijk door middel van in silico modelleren en simuleren

Tekst: Dr. Dax Vendrig, Prof.dr. Ronette Gehring, Veterinaire Farmacotherapie en Farmacie, Faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht.

De Nederlandse paardendierenarts maakt bij het voorschrijven van antibiotica regelmatig gebruik van de cascaderegeling en kan ook argumenten hebben om off-label doseringsregimes toe te passen (zie ook Formularium Paard, WVAB, 2016). Zo worden de geregistreerde TMP/S-preparaten voor het paard in Nederland veelal voorgeschreven met een off-label doseringsregime.

In Nederland zijn op dit moment twee formuleringen van TMP/S geregistreerd voor gebruik bij het paard:
• trimethoprim/sulfadiazine (TMP/SDZ) pasta voor orale toediening in een dosering van 5/25 mg/kg 1 keer daags per os;
• trimethoprim/sulfadoxine (TMP/SDX) injectievloeistof in een dosering van 2.5/12.5 mg/kg 1 keer daags intraveneus.

Vanuit de faculteit Diergeneeskunde worden off-label doseringsregimes geadviseerd voor TMP/SDZ uitgaande van tweemaal daags doseren in plaats van eenmaal daags, op geleide van de relatief korte eliminatiehalfwaardetijden van TMP en SDZ (1-3) (zie ook Formularium Paard, WVAB, 2016). De injectievloeistof met TMP/SDX wordt voornamelijk toegepast als eenmalige toediening in het kader van het intraveneus opstarten van een orale TMP/SDZ therapie, aangezien er geen TMP/SDZ injectievloeistof geregistreerd is voor het paard. De aanname die bij het combineren van SDX en SDZ wordt gedaan is dat de sulfonamiden wat betreft farmacodynamiek vergelijkbaar zijn. TMP/SDX wordt in de praktijk zelden herhaaldelijk intraveneus toegediend; SDX wordt veel trager geëlimineerd dan TMP (3,4) en zou accumuleren bij twee keer daags toedienen, terwijl voor TMP twee keer daags doseren juist nodig is om de plasmaconcentratie op peil te houden. Ook is de TMP/SDX-injectievloeistof vaatwandirriterend (risico op thromboflebitis) en dient het daarom langzaam intraveneus te worden toegediend via een catheter. De TMP/SDX-injectievloeistof dient niet te worden toegediend aan dieren die onder invloed zijn van sedativa en/of anesthetica (in het bijzonder wordt detomidine genoemd) in verband met het risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, shock en acute sterfte.
Om het bovenstaande inzichtelijk te maken en wellicht meer te kunnen zeggen over optimale doseringsregimes van TMP/S in het paard, hebben we met behulp van software (Phoenix® WinNonlin®) verschillende praktisch relevante doseringsregimes gesimuleerd aan de hand van eerder gepubliceerde data (2,4) en farmacokinetische modellen die op basis van deze data zijn gemaakt. Daarbij is gebruik gemaakt van de gemiddelde waardes voor de farmacokinetische parameters en plasmaconcentraties, aangezien de ruwe data niet beschikbaar waren. De onderzochte doseringsregimes zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1:Onderzochte doseringsregimes van TMP/S-combinaties. Gezien de korte eliminatiehalfwaardetijd van met name TMP, is de orale therapie meteen na de intraveneuze injectie opgestart.

Onderzochte doseringsregimes

Voor de interpretatie van de gegenereerde plasmaconcentratie/tijd-curves is onder andere een recente studie gebruikt naar de gevoeligheid van paard-specifieke Streptokokken voor TMP/S-combinaties (5). Let op: het betreft hier zowel Streptococcus equi subspecies equi (de verwekker van droes) als Streptococcus equi subspecies zooepidemicus (een relevante bacterie in het kader van opportunistische infecties in het paard). Deze studie omschrijft Minimale Inhibitoire Concentraties (MIC-waardes) voor TMP en SDZ van respectievelijk 0,5 en 9,5 microgram per milliliter (µg/mL). Ook bevestigt deze studie de synergistische werking van TMP/S wederom sterk; er wordt een slechte werkzaamheid van beide antibiotica gezien indien ze als monotherapie worden getest en een goede werkzaamheid (veel lagere MIC-waardes) van de onderzochte TMP/S-combinaties, waarbij synergie gezien wordt in een wijde range van TMP:S van 1:1 tot 1:256. Bovengenoemde Streptokokken blijken dus in vitro goed gevoelig voor TMP/S; de kanttekening die daarbij moet worden gemaakt is dat TMP/S in vivo verminderd werkzaam blijkt onder exsudatieve omstandigheden en/of als de bacterie zich in diepere (bijvoorbeeld slecht doorbloede) weefsels bevindt (6,7). Om deze redenen wordt TMP/S niet geadviseerd in het kader van droes (onder omstandigheden dat antibiotica überhaupt geïndiceerd zijn) of andere, diepere of exsudatieve infecties.

Figuur 1: Gegenereerde plasmaconcentratie-tijd curves voor TMP/SDZ 2dd 5/25 mg/kg p.o. in het paard, inclusief de MIC-waardes voor relevante Streptococcus spp. De logaritmische schaal is hier gekozen om de curves voor beide antibiotica goed inzichtelijk te maken in dezelfde figuur. Op een lineaire schaal is beter te zien dat de steady state zich pas instelt na de tweede gift.

Plasmaconcentratie-tijd curves
Alle gegenereerde plasmaconcentratie-tijd curves zijn te zien via https://www.knmvd.nl/tijdschrift-voor-diergeneeskunde/. De curves zijn voor 72 uur weergegeven; voor alle onderzochte doseringsregimes is er ruim voor de 72 uur al sprake van een ‘steady state’.
Het twee keer daags (off-label) doseren van de orale TMP/SDZ-formulering wordt ondersteund door deze data; de ‘steady state’ wordt smaller, waarbij de plasmaconcentratie respectievelijk 40 procent en 45 procent van de tijd boven de MIC-waarde blijft (zie figuur 1). Dat is meer dan een verdubbeling in vergelijking met één keer daags doseren. De TMP:S-ratio blijft gedurende de gehele periode binnen de beschreven synergistische range.
Het intraveneus opstarten van het geregistreerde doseringsregime TMP/SDZ met de geregistreerde dosering TMP/SDX geeft voor geruime tijd ongunstige TMP:S-ratio’s gedurende de eerste twee dagen en de plasmaconcentraties van met name TMP overstijgen onvoldoende lang de MIC-waarde (slechts 21 procent van de tijd).
Voor het twee keer daags doseren van TMP/SDZ is het intraveneus opstarten met TMP/SDX in de geregistreerde dosering (2,5/12,5 mg/kg) vergeleken met de, off-label toegepaste, dubbele dosering van 5/25 mg/kg i.v. Hierbij valt op dat er voor de off-label TMP/SDX-dosering nauwelijks winst is met betrekking tot tijd boven MIC-waarde ten opzichte van de geregistreerde dosering en dat de TMP:S-ratio’s gedurende de eerste dag ongunstiger zijn. De extra hoge plasmaconcentraties vlak na de intraveneuze toediening hebben hoogstwaarschijnlijk geen meerwaarde, maar zouden zelfs voor meer toxiciteit kunnen zorgen. Het intraveneus opstarten van de orale TMP/SDZ-therapie met TMP/SDX geeft een (iets) snellere werkzaamheid en met name voor de sulfonamiden extra winst met betrekking tot tijd boven de MIC-waarde. De TMP:S-ratio’s worden echter ongunstiger bij intraveneus opstarten door een relatieve overmaat aan sulfonamiden.

Conclusie
Het in silico modelleren en simuleren met behulp van ‘oude’ data kan helpen om doseringsregimes inzichtelijk te maken en derhalve te optimaliseren. Met betrekking tot de toepassing van de geregistreerde TMP/S-preparaten in het paard in Nederland ondersteunen de gegenereerde data een doseringsregime voor TMP/SDZ van twee keer daags 5/25 mg/kg p.o. Voor het intraveneus opstarten van een orale TMP/SDZ-therapie met TMP/SDX (bijvoorbeeld in een acute en/of ernstige situatie) lijkt het raadzaam om voor TMP/SDX de geregistreerde dosering toe te passen van 2,5/12,5 mg/kg i.v.

LITERATUURLIJST
1. Gustafsson A, Baverud V, Franklin A, Gunnarsson A, Ogren G, Ingvast-Larsson C. Repeated administration of trimethoprim/sulfadiazine in the horse–pharmacokinetics, plasma protein binding and influence on the intestinal microflora. J Vet Pharmacol Ther. 1999;22(1):20-26.
2. van Duijkeren E, Vulto AG, Sloet van Oldruitenborgh-Oosterbaan, M M, et al. A comparative study of the pharmacokinetics of intravenous and oral trimethoprim/sulfadiazine formulations in the horse. J Vet Pharmacol Ther. 1994;17(6):440-446.
3. van Duijkeren E, Vulto AG, Van Miert AS. Trimethoprim/sulfonamide combinations in the horse: A review. J Vet Pharmacol Ther. 1994;17(1):64-73.
4. Boyd EH, Allen WE. Absorption of two trimethoprim/sulphonamide combinations from the uterus of pony mares. J Vet Pharmacol Ther. 1989;12(4):438-443.
5. Sadaka C, Kanellos T, Guardabassi L, Boucher J, Watts JL. Evaluation of veterinary-specific interpretive criteria for susceptibility testing of Streptococcus equi subspecies with trimethoprim-sulfamethoxazole and trimethoprim-sulfadiazine. J Clin Microbiol. 2016;55(1):326-330. doi: 10.1128/JCM.01610-16 [doi].
6. Ensink JM, Smit JA, van Duijkeren E. Clinical efficacy of trimethoprim/sulfadiazine and procaine penicillin G in a Streptococcus equi subsp. zooepidemicus infection model in ponies. J Vet Pharmacol Ther. 2003;26(4):247-252. doi: 483 [pii].
7. Ensink JM, Bosch G, van Duijkeren E. Clinical efficacy of prophylactic administration of trimethoprim/sulfadiazine in a Streptococcus equi subsp. zooepidemicus infection model in ponies. J Vet Pharmacol Ther. 2005;28(1):45-49. doi: JVP624 [pii].

GEGENEREERDE PLASMACONCENTRATIE-TIJD CURVES