Vaccineren tegen BRSV in de aanwezigheid van maternale antilichamen, een uitdaging?

Auteur: Chris Chase

Inleiding
Het Bovien Respiratoir Syncytieel Virus (BRSV) is een belangrijke virale component binnen het Boviene Respiratoire Disease (BRD) complex. BRSV is geassocieerd met zoveel als 60% van de klinische luchtwegaandoeningen bij melkveebedrijven (Sarmiento-Silva 2012). De frequentie waarin BRSV voorkomt, is in sterke mate afhankelijk van de dichtheid van de veestapel en de leeftijd van de gastheer, en het virus is endemisch in de meeste runderpopulaties. BRSV-infecties worden geassocieerd met een hoge morbiditeit die kan oplopen tot 80% en met een mortaliteit die bij sommige uitbraken wel kan oplopen tot 20% (Sarmiento-Silva 2012). BRSV infecteert de epitheliale cellen van de bovenste luchtwegen en de onderste luchtwegen, hetgeen resulteert in lokale schade die de kans op secundaire bacteriële infectie en BRD vergroot. Het BRD complex is een veel voorkomende oorzaak van ziekte en mortaliteit bij alle soorten runderen, maar in het bijzonder bij jonge fok- en vleesveekalveren. Eén van de belangrijkste managementmaatregelen die de gezondheid van kalveren verbetert, is een juiste colostrumopname, omdat dit resulteert in de overdracht van passieve maternale colostrale antilichamen die het kalf te beschermen tegen infecties. Maternale colostrale antilichamen zijn een cruciale factor in de preventie van, en bescherming tegen, ziektes bij het pasgeboren dier (Chamorro 2014), vooral in het geval van BRSV bij jonge kalveren. Maternale antilichamen kunnen echter een andere vaak gebruikte management tool verstoren: vaccinatie. Er is namelijk beschreven dat BRSV-vaccins die parenteraal werden toegediend werden geremd door maternale BRSV-antilichamen (Kimman 1989; Ellis 2010; Ellis 2014; Ellis 2017). De realiteit is echter dat BRSV-infecties juist vaak voorkomen bij jonge dieren en dat vaccinatie dus juíst moet plaatsvinden in de aanwezigheid van maternale antilichaam (IFOMA; in face of maternal antibodies) om het risico op ziekte in diverse productiesystemen te minimaliseren.

Huidige vaccinatiebenaderingen
De huidige commerciële vaccinatiestrategieën variëren wat betreft de toedieningsroute (parenteraal of intranasaal) en type (levend gemodificeerd (MLV) of gedood, geïnactiveerd (INA)] en bieden bescherming tegen BRSV (Ellis 2017). Interessant genoeg was een meta-analyse van BRSV-vaccins niet zo positief voor de resultaten van BRSV-vaccinproeven na een challenge, hoewel deze analyse duidelijk aantoonde dat MLV-respiratoire vaccins het morbiditeitsrisico op BRD complex wel degelijk verminderden (Theurer 2015). Veel van deze BRSV-onderzoeken zijn experimenteel uitgevoerd in BRSV-seronegatieve dieren (Ellis 2017). Om de beste bescherming voor runderen te bieden en de economische impact van BRD voor producenten over de hele wereld te verminderen, is het echter absoluut noodzakelijk dat de toegepaste vaccinatieprogramma’s een hoog niveau van werkzaamheid bereiken, ook juist in de aanwezigheid van maternale antilichamen. Colostrum opname voor het jonge kalf is namelijk essentieel voor de ontwikkeling en bescherming van het immuunsysteem. Het probleem is dat het vaccinatieprotocol voor kalveren (dat wil zeggen wanneer de vaccins worden gegeven en welke vaccins worden gebruikt) zal variëren afhankelijk van het managementsysteem, de gezondheidsstatus van het bedrijf en de voorkeuren van de veehouder. Omdat maternale antilichamen in individuele kalveren met variabele snelheden afnemen (Kirkpatrick 2001), wordt het standaardiseren van een vaccinatieprotocol bij kalveren in een specifiek tijdschema een uitdaging. Hier ligt de colostrale paradox; colostrum is uiteraard essentieel voor de ontwikkeling van het immuunsysteem van het kalf, maar kan tegelijkertijd de immuunreactie van het kalf op het vaccin verstoren.
Er zijn drie belangrijke benaderingen om deze maternale antilichameninterferentie te benaderen -1) wachten totdat de maternale antilichamen niveaus afnemen; -2) het vaccin toedienen via een route die niet wordt beïnvloed door maternale antilichamen; -3) een vaccin toedienen met een adjuvans dat het antigeen beschermt tegen maternale antilichamen.
-1) Wachten op het afnemen van de maternale antilichamen is de eenvoudigste maar minst effectieve strategie. Er zijn twee problemen met deze strategie – het afnemen van antilichamen voor BRSV kan sterk variëren (de halfwaardetijd kan variëren van 28  19 dagen) (Kirkpatrick 2001), en het risico op ziekte door BRSV treedt op voordat de daling van de maternale antilichamen niveaus optreden, waardoor het vermogen van de dieren om op het vaccin te reageren onzeker is. Dit vergroot de kans op BRSV-gevoeligheid voor het kalf.1
2) Toediening van het vaccin via de intranasale (IN) route vermijdt vaak de maternale antilichamen-interferentie en resulteert in een bescherming die tot 60 dagen na de vaccinatie solide is (Vangeel 2007; Ellis 2013).
-3) Adjuvans geïnactiveerde vaccins zijn met succes toegepast bij het beschermen van BRSV-seronegatieve dieren (Ellis 2001; 2005) waarbij twee doses vaccin zijn toegediend en ongeveer 3 weken later een challenge is gedaan. De vereiste voor twee vaccinatie doses en het postvaccinatie -challenge interval (~ 3 weken) zijn echter nadelen voor gebruik in het veld. Er zijn geen studies uitgevoerd met geïnactiveerde vaccins in de aanwezigheid van maternale immuniteit.

Maximale mucosale bescherming
Intranasale vaccins stimuleren zowel lokaal mucosaal geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) [onder andere de nasopharyngeale tonsillen] als de regionale lymfeklieren2. Intranasaal gemodificeerde levende virus (MLV) vaccins infecteren het neusslijmvlies en het MALT. Het vaccin-virus migreert vervolgens naar de regionale lymfeklieren waar ze T-cellen en B-cellen stimuleren, wat resulteert in geheugen B- en T-cellen die naar de bovenste luchtwegen gaan waar ze verblijven om bescherming en geheugen te bieden. De geheugen-B-cellen rijpen uit tot plasmacellen die secretoir immunoglobuline A (IgA) produceren dat de mucosa beschermt tegen veldvirusinfectie. Deze lokale stimulatie resulteert in een sterke mucosale reactie en productie van secretoir IgA (SIgA). Voor BRSV, een virus dat de luchtwegen infecteert, is het bereiken van een goede mucosale immuunrespons van de respiratietractus essentieel om bescherming te bieden tegen BRSV-infectie en ziekte. De toediening van parenterale vaccins als een booster, middels IM of SC toediening, kan de geheugen-T- en B-cellen in de regionale lymfeklier (drainerende perifere lymfeklier DPLN)3 en de geheugen-T- en B-cellen in de MALT stimuleren. Dit helpt de bestaande geheugenrespons een boost te geven en de hoeveelheid secretoir IgA te verhogen.
Het concept van een priming met een intranasaal BRSV-vaccin, gevolgd door een booster met een parenteraal BRSV-vaccin ter verbetering van de mucosale immuunrespons, werd voor het eerst aangetoond effectief te zijn bij muizen (Mapletoft 2010). Het primen van rundvee met intranasale (IN) vaccins, gevolgd door IN- of SC-boosters (Bittar 2015,) werd onderzocht in een universitaire studie. De niveaus van slijmvlies IgA waren in de groep die middels SC toediening werd geboosterd bij meer runderen verhoogd in vergelijking met de groep die werd geboosterd middels IN vaccinatie. Interessant was dat toediening van een IN-booster-vaccin in aanwezigheid van bestaande SIgA ertoe leidde dat het vaccinvirus geneutraliseerd werd en een boosterreactie in die dieren met hogere SIgA niet werd gerealiseerd. Aangezien er geen systemische Ab-respons is door IN-vaccins, kunnen parenterale vaccins het IN-vaccin wel effectief boosten, omdat er geen interferentie met antilichamen is.

Conclusie
BRSV is een belangrijke oorzaak van het BRD complex en komt veel voor in runderpopulaties. BRSV wordt verspreid door aërosoldruppels en infecteert de bovenste luchtwegen en longmucosa. Mucosale immuniteit is derhalve essentieel voor bescherming tegen BRSV. Parenterale levende BRSV vaccins zijn bijzonder gevoelig voor neutralisatie door maternale antilichamen. IN vaccinaties hebben twee belangrijke voordelen bij vaccinatie tegen BRSV: 1) ze induceren mucosale immuniteit en 2) ze worden niet beïnvloed door maternale antilichamen. Na het activeren van de mucosale immuniteit door IN-vaccins, kan secretoir IgA echter een booster IN-vaccin remmen. Parenterale vaccins worden niet beïnvloed door mucosaal SIgA en kunnen de IN vaccin geprimede immuniteit in de regionale lymfeklieren wel een boost geven. Deze extra gebooste T- en B-cellen kunnen de mucosale immuunrespons verder versterken en de bescherming voor het dier verhogen. Deze dubbele prime-boost-strategie is een belangrijk hulpmiddel in de strijd tegen het BRD complex.
1,2,3: Kijk op de TvD pagina voor de figuren en de referenties.

Referenties:
Bittar JHJ, Collins TA, Hurley DJ, et al. Comparison of the immune response to subcutaneous or intranasal modified-live virus booster vaccination in young beef calves that were primed with intranasal vaccine. Abstract 147. Proceedings of Conference of Research Workers in Animal Diseases, Chicago IL, December 6-8, 2015, p.163.
Brandtzaeg P. Potential of nasopharynx-associated lymphoid tissue for vaccine responses in the airways. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1595–1604.

Chamorro MF, Walz PH, Haines DM, et al. Comparison of levels and duration of detection of antibodies to bovine viral diarrhea virus 1, bovine viral diarrhea virus 2, bovine respiratory syncytial virus, bovine herpesvirus 1, and bovine parainfluenza virus 3 in calves fed maternal colostrum or a colostrum-replacement product. Can J Vet Res 2014;78:81–88.

Chase C, Hurley DJ, Reber AJ. Neonatal Immune Development in the Calf and Its Impact on Vaccine Response. Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice 2008;24:87–104.

Ellis J, West K, Konoby C, et al. Efficacy of an inactivated respiratory syncytial virus vaccine in calves. J Am Vet Med Assoc 2001;218:1973–1980.

Ellis JA, West KH, Waldner C, et al. Efficacy of a saponin-adjuvanted inactivated respiratory syncytial virus vaccine in calves. Can Vet J 2005;46:155–162.

Ellis JA, Gow SP, Goji N. Response to experimentally induced infection with bovine respiratory syncytial virus following intranasal vaccination of seropositive and seronegative calves. J Am Vet Med Assoc 2010;236:991–999.

Ellis JA, Gow SP, Mahan S, et al. Duration of immunity to experimental infection with bovine respiratory syncytial virus following intranasal vaccination of young passively immune calves. J Am Vet Med Assoc 2013;243:1602–1608.

Ellis J, Gow S, Bolton M, et al. Inhibition of priming for bovine respiratory syncytial virus-specific protective immune responses following parenteral vaccination of passively immune calves. Can Vet J 2014;55:1180–1185.

Ellis JA. How efficacious are vaccines against bovine respiratory syncytial virus in cattle? Veterinary Microbiology 2017;206:59–68.

Ellis J, Gow S, Berenik A, et al. Comparative efficacy of modified-live and inactivated vaccines in boosting responses to bovine respiratory syncytial virus following neonatal mucosal priming of beef calves. Can Vet J 2018;59:1311–1319.

Kimman TG, Westenbrink F, Straver PJ. Priming for local and systemic antibody memory responses to bovine respiratory syncytial virus: effect of amount of virus, virus replication, route of administration and maternal antibodies. Veterinary Immunology and Immunopathology 1989;22:145–160.

Kirkpatrick J, Fulton RW, Burge LJ, et al. Passively transferred immunity in newborn calves, rate of antibody decay, and effect on subsequent vaccination with modified live virus vaccine. The Bovine Practitioner 2001;35:47–55.

Mapletoft JW, Latimer L, Babiuk LA, et al. Intranasal Immunization of Mice with a Bovine Respiratory Syncytial Virus Vaccine Induces Superior Immunity and Protection Compared to Those by Subcutaneous Delivery or Combinations of Intranasal and Subcutaneous Prime-Boost Strategies. Clinical and Vaccine Immunology 2009;17:23–

Sarmiento-Silva RE, Nakamura-Lopez Y, Vaughan G. Epidemiology, molecular epidemiology and evolution of bovine respiratory syncytial virus. Viruses 2012;4:3452–3467.

Step DL, Krehbiel CR, Hixon C, et al. Evaluation of Commercially Available Multivalent Modified-Live Viral Vaccines on Health and Performance in Feedlot Cattle. Jacobs Journal of Vaccines and Vaccination 2016;1:010.

Su F, Patel GB, Hu S, et al. Induction of mucosal immunity through systemic immunization: Phantom or reality? Hum Vaccin Immunother 2016;12:1070–1079.

Theurer ME, Larson RL, White BJ. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness of commercially available vaccines against bovine herpesvirus, bovine viral diarrhea virus, bovine respiratory syncytial virus, and parainfluenza type 3 virus for mitigation of bovine respiratory disease complex in cattle. J Am Vet Med Assoc 2015;246:126–142.

Vangeel I, Antonis AFG, Fluess M, et al. Efficacy of a modified live intranasal bovine respiratory syncytial virus vaccine in 3-week-old calves experimentally challenged with BRSV. The Veterinary Journal 2007;174:627–635.