Van zalm tot ziektemodel

Voor Raoul Kuiper is pathologie de plek waar zijn nieuwsgierigheid samenkomt met precisie. Waar kijken overgaat in begrijpen. “Pathologie is interpretatie in context,” zegt hij. “Het gaat niet alleen om wat je ziet, maar om wat het betekent.” Die houding, altijd nog een laag dieper willen kijken, loopt als een rode draad door zijn loopbaan. Niet omdat hij moeite heeft met snel beslissen, zegt hij met lichte zelfspot, maar omdat hij eerst zeker wil weten wat hij ziet. En waarom.

Kuiper werkt als onderzoeker bij het Noors Veterinair Instituut, de Noorse tegenhanger van GD. Zijn werk richt zich op pathologie in het veterinair onderzoek, met een sterke focus op visdiagnostiek en aquatische diergezondheid. Pathologie is daarin geen ondersteunend hulpmiddel, maar het fundament. “Je kunt de mooiste technieken hebben,” zegt hij, “maar zonder pathologische kennis weet je niet wat je meet en wat je daar vervolgens mee kunt.”

De keuze om geen ‘klassieke’ clinicus te worden, maakte Kuiper al vroeg. “Eigenlijk al tijdens de studie. Ik was altijd al erg geïnteresseerd in de meer biochemische en onderzoeksaspecten. Dieper graven.” Even overwoog hij zelfs om over te stappen naar de biologie. “Dat paste eigenlijk beter bij mijn interesse. Maar ik ontdekte vrij snel dat dierenartsen ook toegepaste biologie uitoefenen.” En voor hem was het ook al vrij snel duidelijk dat hij de pathologie in wilde. Ik wil graag dieper graven. Als clinicus heb je daar vaak de tijd niet voor.”

Tijdens zijn opleiding ontdekte Kuiper ook zijn interesse voor vissen. “In Utrecht was visgeneeskunde beperkt, maar er liep wel toxicologisch onderzoek in samenwerking met het RIVM. Dat was super spannend.” Via dat onderzoek rolde hij steeds verder het vak in.

Waarom juist vis hem zo aantrekt, vindt hij lastig uit te leggen. “Dat is meer een gevoel.” Als kind kwam hij veel in een viswinkel van een oom in Scheveningen. “Ik vond het altijd al fascinerende en mysterieuze dieren.”

De onbekendheid maakt het vakgebied volgens Kuiper juist interessant. “Vis is ook een belangrijke voedselbron. Dan kom je meteen bij voedsel van dierlijke oorsprong.” Die combinatie van ecologie, voedselveiligheid en diergezondheid trok hem richting vispathologie en uiteindelijk ook naar Scandinavië.

Na zijn werk in Nederland kwam Kuiper via Zweden in Noorwegen terecht. Dat was geen strak uitgestippeld plan. “Ik wilde gewoon ergens anders kijken.” In Nederland merkte hij dat vaste posities aan de faculteit schaars waren. Zweden bood kansen. “Daar had ik goede mogelijkheden om pathologisch onderzoek verder te ontwikkelen.”

In Noorwegen viel alles samen. “De zalmsector is er enorm en zeer innovatief.” Het Noors Veterinair Instituut waar Kuiper werkt, is verantwoordelijk voor aangifteplichtige dierziekten, waaronder die in de aquatische sector. “Wij richten ons sterk op diagnostiek en surveillance. Dat maakt het spannend, want de verantwoordelijkheid is groot.”

Pathologisch onderzoek speelt een centrale rol in het toezicht op visziekten. “Voor veel aangifteplichtige ziekten is morfologie een essentieel onderdeel van de diagnostiek.” Een voorbeeld is cardiomyopathiesyndroom (CMS) bij zalm. “Dat is een pathologisch-anatomische diagnose. Alleen een virus aantonen is niet genoeg. Het wil niet zeggen dat de vis ziek is, of dat het virus de oorzaak is van de ziekte.”

Juist hier laat pathologie haar meerwaarde zien. “De ziekte is gedefinieerd op basis van weefselveranderingen. Dat betekent dat je het weefsel moet zien, begrijpen en interpreteren.” Dat is cruciaal, zeker wanneer beslissingen grote gevolgen hebben. “Het gaat om hele grote bedrijven en financiële gevolgen. Dat vraagt een goed gedefinieerd diagnostisch proces.”

In zijn onderzoek maakt Kuiper veel gebruik van ‘in situ hybridization’. Geen nieuwe techniek, benadrukt hij. “Het bestaat al zeker sinds de jaren zestig van de vorige eeuw.” Wat veranderd is, is de toepasbaarheid. “Vroeger werkte men vaak met radioactieve labels. Dat wil je niet in een routinelab. Nu kan het met fluorescentie of gewone chromogenen.”

In de kern is de techniek goed te vergelijken met immunohistochemie, legt hij uit. “Maar dan op DNA- of RNA-niveau.” Waar immunohistochemie eiwitten kleurt, maakt ‘in situ hybridization’ zichtbaar waar specifieke DNA- of RNA-sequenties zich in het weefsel bevinden. Dat kun je dan onder de microscoop bekijken.

De meerwaarde zit volgens Kuiper vooral in de combinatie. “Je kunt een bacterie, virus of parasiet aantonen, maar tegelijkertijd kijken wat het gastheerweefsel doet. Welke genen worden lokaal tot expressie gebracht? Soms zie je moleculaire signalen al voordat er morfologische veranderingen zichtbaar zijn.”

Juist bij vissen is deze techniek bijzonder waardevol. “In de vispathologie zijn niet altijd antilichamen beschikbaar.” Dat beperkt de mogelijkheden van klassieke immunohistochemie. “Voor veel pathogenen en genetische markers in de gastheer is er gewoon weinig dat je direct diagnostisch kunt gebruiken.” In situ hybridization biedt dan uitkomst. “Je werkt met DNA of RNA, en dat is er altijd.” Bovendien sluit de techniek goed aan bij de vragen die spelen in aquatische diergezondheid en surveillance. “Bij sommige ziekten is aantonen van een virus namelijk niet voldoende. Je wilt ook weten wat dat virus doet in het lichaam en of het ook ziekte veroorzaakt.”

Volgens Kuiper is het vakgebied nog relatief ‘open’. “Bij zoogdieren zijn er veel alternatieven voor diagnostiek. Bij vis zijn hebben de klassieke methoden een kortere geschiedenis, en dat biedt ruimte voor ontwikkeling. Dat maakt onderzoek in deze sector zo interessant. Er is zoveel onontgonnen terrein.”

 

“JE KUNT EEN BACTERIE, VIRUS OF PARASIET AANTONEN, MAAR TEGELIJKERTIJD KIJKEN WAT HET GASTHEERWEEFSEL DOET.”

 

Digitalisering speelt een steeds grotere rol in de pathologie. “Met ‘slidescanners’ kun je hele coupes digitaliseren en bekijken, net zoals op Google Earth.” In een uitgestrekt land als Noorwegen is dat praktisch. “Er is een tekort aan pathologen en zo kun je makkelijk samenwerken met collega’s op afstand.”

Daarnaast biedt digitale analyse kansen voor standaardisatie. “Als je nu zegt: 20 procent van het weefsel is aangedaan, dan is dat gevoelig voor ‘bias’. Ervaring leert dat de schattingen van mensen nogal uiteenlopen.” Digitale methoden kunnen dat objectiever maken. “De computer zegt: 23 procent. Dat is reproduceerbaar.”

Dat maakt de patholoog zeker niet overbodig. “Iemand moet beoordelen of 23 procent ook echt een probleem is. Wat is de klinische betekenis? AI kan ons daarbij wel ondersteunen, maar niet vervangen.”

Voor Kuiper is het van belang dat het onderzoek ook toepassing vindt in de praktijk. Die praktische ‘mindset’ schrijft hij toe aan zijn dierenartsenopleiding “Je doet niet alleen kennis op, maar leert ook hoe je die toepast en hoe je er een ander mee van dienst kan zijn.”

Zijn huidige onderzoek richt zich onder meer op het kwantificeren van schade in organen van de zalm, zoals kieuwen en darm. “Dat zijn grote, complexe organen. Je ziet maar een klein deel.” De vraag is: hoeveel schade kan een vis hebben voordat die klinisch relevant wordt? “Dat weten we eigenlijk nog niet goed.”

Daar ziet hij kansen voor semi-kwantitatieve en digitale ‘scoring’. “Als je dat kunt automatiseren of ondersteunen, scheelt dat tijd. Pathologen zijn schaars. Als een systeem kan zeggen: ‘categorie drie schade aan de kieuwen, ben je het ermee eens?’, dan win je al best wat tijd.”

Voor de toekomst hoopt Kuiper bij te dragen aan methoden die pathologie toegankelijker en toepasbaarder maken. “Zonder dat het veel extra tijd van de patholoog vraagt.” Hij verwacht verdere integratie van moleculaire technieken en digitalisering, mits zorgvuldig gevalideerd. Voorlopig blijft hij in Scandinavië. “Het is een fijne plek om te werken. Vergelijkbare normen en waarden met Nederland en veel natuur.” En zijn boodschap aan dierenartsen? “Wees je bewust van wat je meebrengt. Die combinatie van vakkennis, besluitvorming en maatschappelijke verantwoordelijkheid is uniek. En daar kun je heel veel mee, ook buiten
de kliniek.”