Genetische aandoeningen bij het paard

De genetica heeft in de laatste twee decennia een explosieve groei doorgemaakt. In 2013 werd bijvoorbeeld het CRISPR-Cas ontdekt waardoor de weg open stond voor ‘gene-editing’. Daarmee zijn grootse perspectieven geopend zoals voor bestrijding van ziektes en plagen. Dit artikel biedt een overzicht van belangrijke aspecten van de genetica voor de practicus die zich met paarden bezig houdt.

Het paardengenoom bestaat uit 2,6 miljard basenparen, verdeeld over 31 autosomale en twee geslachtschromosomen. Inmiddels is de kennis verfijnd en is het nieuwste referentiepaardengenoom in 2018 (EcuCab3.0) gepubliceerd. Inmiddels zouden er al 36.876 genen in verschillende weefsels tot expressie kunnen komen. Via RNA-transcripten regelen deze genen honderdduizenden processen. Door vergelijken van delen van of gehele genomen van andere paarden en rassen kan de genetische variatie tussen dieren en rassen verder worden gekarakteriseerd.

Genetische variatie

Bij de celdelingen die plaatsvinden in een groeiend wezen worden ondanks de goede controle in de DNA-productie toch soms foutjes gemaakt. Deze mutaties kunnen de genfunctie veranderen. De eenvoudigste mutaties zijn die waarbij een ander nucleotide ingebouwd wordt dan bedoeld was. Dit wordt SNP (single-nucleotide polymorphism) genoemd. Hierdoor kan een eigenschap verbeteren of verslechteren, maar het effect kan ook neutraal zijn. Een voorbeeld is de vervanging van G door T in het ST14-gen dat het naakte veulen syndroom bij het Akhal Teke-ras veroorzaakt. Het zijn de verslechteringen die tot erfelijke ziekten voeren (een uitzondering is de ‘gain-of-function’-mutatie van het glycogeensynthasegen type 1 (GYS1) bij polysacharridestapeling myopathie.) De SNPs komen ook voor buiten de DNA-regionen die voor genen coderen en leveren dus potentiële ‘markers’ voor erfelijke eigenschappen. Er zijn 8.128.658 SNPs in het paardengenoom aangetoond, waardoor ongeveer een op iedere driehonderd baseparen een SNP is. Kleinere stukken DNA kunnen uit genen verdwijnen (deletie) of juist worden ingevoegd (insertie). Deze inserties en deleties (INDELS) in een gen zijn de op één na meest voorkomende oorzaak voor genetische variatie. Er zijn ook INDELs bekend
die genetische afwijkingen veroorzaken, zoals het Lavender Foal Syndrome en Severe Combined Immunodeficiency. Grote brokken DNA worden copy number variatons (CNVs) genoemd en zijn een algemeen kenmerk van het genoom van vertebraten. Deze CNVs omvatten alle grote gen-overschrijdende deleties, grote inserties soms van omgedraaide stukken DNA, duplicaties en translocaties. De DNA-brokken zijn groter dan 1000 baseparen en veroorzaken structurele verschillen tussen genomen. CNV’s zijn een belangrijke oorzaak van genetische variatie binnen een populatie. Variabele penetrantie van Mendeliaanse en polygene ziektes en de variatie in de fenotypische expressie van complexe kenmerken
is met het voorkomen van deze CNV’s te verklaren.

Monogene erfelijke aandoeningen

Monogene erfelijke ziekten berusten op een mutatie in één gen en worden volgens een Mendeliaans patroon vererfd. Ze zijn makkelijker op te sporen dan polygene aandoeningen die berusten op een samenspel van meerdere genen. Het Warmblood Fragile Foal Syndrome is bijvoorbeeld een monogene recessieve eigenschap, terwijl osteochondrose (OC) een polygene aandoening lijkt. Voor veel eigenschappen is nog geen verantwoordelijk gen of groepje genen gevonden. Desondanks bestaan er technieken om van een bepaald kenmerk het genetisch gedrag te benaderen. Zo kunnen door het analyseren van de SNP-varianten (‘markers’) van een stuk DNA rondom een vermoedelijk gen de zogenoemde haplotypes bepaald worden. Deze haplotypes zijn een surrogaat voor het eigenlijke gen of genencomplex. Onderstaande monogene erfelijke aandoeningen van het paard zijn inmiddels al gekarakteriseerd.

1. haarkleur

Het naakte veulen syndroom (Naked Foal Syndrome, NFS)
Het NFS is folliculaire dysplasie en komt uitsluitend voor in het Akhal-Teke ras. De aandoening is autosomaal recessief en berust op
een mutatie in het ST14-gen.

Hyperpigmentatie (Incontinentia pigmenti)
Erfelijke ectodermale dysplasie bij het paard laat veelal brindle-patroon zien. De oorzaak is een mutatie in het IKBKG-gen en wordt alleen bij merries gezien. De mutatie is lethaal voor mannelijke embryo’s. De aandoening is aan het X-chromosoom gekoppeld en wordt dominant overgeërfd.

Overo Lethal White Syndrome (OLWS)
Dit syndroom is een letale autosomale recessieve mutatie van nakomelingen die geboren worden uit Overo-bonte ouders. Ze zijn nagenoeg wit en sterven binnen enkele dagen door intestinale aganglionosis. De oorzaak is een mutatie in het endotheline-receptor B-gen (EDNRB).

Lavender Foal Syndrome (LFS)
Veulens met het LFS hebben een merkwaardige verdunning van de basiskleuren, waardoor ondermeer een lavendelblauwe kleur ontstaat. Daarnaast hebben ze direct na de geboorte epileptische aanvallen. De aandoening is infaust. LFS wordt vooral aangetroffen bij Arabische veulens van Egyptische bloedlijnen. De oorzaak is een deletie in het MYO5A-gen. De erfelijkheid is autosomaal recessief. De neurologische symptomen kunnen verward worden met die van juveniele idiopathische epilepsie (JIE).

Schimmelmelanoom
Een duplicatie in het syntaxine-17-gen (STX17) veroorzaakt de schimmelkleur. Veel schimmels, vooral de homozygote dieren, ontwikkelen huidmelanomen in hun latere leven. De schimmelkleur wordt dominant vererft.

Multipele congentitale oog afwijkingen (MCOA)
Meerdere congenitale oogafwijkingen, zoals defecten in het voorste deel van de oogbol komen voor bij paarden met het Silver-gen. Het verantwoordelijke gen is PMEL17 en veroorzaakt een verdunning van alleen het zwarte pigment. De vererving is co-dominant, waarbij heterozygoten minder ernstige oogafwijkingen vertonen dan homozygoten.

Congenitale stationaire nachtblindheid (CSNB)
SCNB is een niet progressieve aandoening van het netvlies die samen gaat met het Appaloosa kleurpatroon. Een mutatie in het TRPM1-gen lijkt de hoofdrolspeler en is verantwoordelijk voor de nachtblindheid bij homozygote dieren.

2. huid en bindweefselstructuur

Epitheliogenenis imperfecta (Junctional Epidermolysis Bullosa JEB)
JEB is een autosomaal recessieve huidaandoening van American Saddlebreds en zware trekpaardenrasen. Neonatale veulens hebben ongeneeslijke ernstige huid- en hoefhoorndefecten. Bij trekpaarden is een mutatie in het LAMC2-gen en bij American Saddlebreds in het LAMA3-gen verantwoordelijk.

Hereditary Equine Regional Dermal Asthenia (HERDA)
HERDA is een autosomaal recessief vererfde huidaandoening van Quarter Horses en aanverwante rassen. De oorzaak is een afwijkend collageen in de huid door mutatie van het cyclophilin B-gen (PPIB).

Warmblood Fragile Foal Syndrome (WFFS)
WFFS werd in 2015 voor het eerst als genetische afwijking gevonden bij een ernstig afwijkend neonataal veulen uit een Westfaalse merrie en berust op een mutatie in het procollagenlysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1 (PLOD1)-gen. WFSS wordt autosomaal recessief vererfd.

Hoof Wall Separation Disease (HWSD)
HWSD komt voor bij de Connemarapony. Bij lijders brokkelt de dorsale hoefwand zeer gemakkelijk af. De oorzaak is een mutatie in het SERPINB11-gen die de hoornkwaliteit van de normaliter cysteïnerijke hoefwand verslechtert. De mutatie erft autosomaal recessief over.

Chronisch progressief lymfoedeem (CPL)
CPL is een slopende ziekte van veel trekrassen gekenmerkt door een elefantiasis. De oorzaak is waarschijnlijk een degradatie van elastine. De genetische basis is
nog niet gevonden.

3. immuunapparaat

Foal Immunodeficiency Syndrome FIS
FIS is een ernstige immunodeficiëntie met een bijkomende progressieve bloedarmoede die bij veulens van Fell en Dales ponies voorkomt. De oorzaak is een permanente deficiëntie van primaire B-lymfocyten. De mortaliteit is 100 procent. De oorzaak is een mutatie in het natrium myo-inositol cotransporter-gen (SLC5A3). Deze vererft autosomaal recessief.

Severe combined Immunodeficiency (SCID)
SCID kan voor komen bij veulens van Arabieren. De betroffen veulens hebben geen functionele T- en B-lymfocyten en sterven aan banale infecties. De oorzaak is een mutatie van het gen dat voor de katalytische subunit van het DNA afhankelijke proteinekinase (DNA-PKcs) codeert. Het wordt autosomaal recessief vererft.

4. spieren en stofwisseling

Glycogen Branching Enzyme Deficiency (GBED)
GBED ontstaat door een mutatie in het glycogeen vertakkingsenzym (GBE1). Het effect op de stofwisseling is zo groot, dat de meeste lijders als foetus geaborteerd of dood geboren worden. De aandoening komt voor bij Quarter Horses en de daarmee gerelateerde rassen.

Malignant Hyperthermia (MH)
Deze aandoening kan optreden tijdens een inhalatieanesthesie met halothaangas of na inductie met succinylcholine. Betroffen dieren sterven vaak aan de gevolgen. De oorzaak is een mutatie in het ryanodine receptor-gen (RYR1) die autosomaal dominant vererft.

Congenital Myotonia
Dit werd vastgesteld bij een New Forest ponyveulen. De oorzaak lijkt een mutatie in het spanningsafhankelijke chloride kanaal-gen (CLCN1) van de spermembraan die autosomaal recessief vererft.

Hyperkalemische periodische paralyse (HYPP)
HYPP manifesteert zich als een met inspanning geassocieerde periodieke spierverlamming. De oorzaak is een mutatie in het gen dat codeert voor een spanningsafhankelijk natriumkanaal (SCN4A). De mutatie wordt autosomaal vererfd en is co-dominant. De aandoening komt voor bij Quarter Horses en gerelateerde rassen.

Polysaccharide Storage
Myopathy Type I (PSSM I)
De oorzaak van deze afwijking van de intramusculaire glycogeenstofwisseling is een mutatie in het glycogeen synthase type 1-gen (GYS1) waarbij homo- en heterozygote dieren getroffen kunnen worden door een belastingsmyopathie. De GYS1-mutatie vererft autosomaal dominant en komt voor bij Quarter Horses, vele koudbloedrassen en ook bij enkele warmbloeden.

Immune-mediated myositis (IMM)
Bij deze auto-immuunziekte worden type IIX spiervezels beschadigd. Bij Quarter Horses is IMM goed gekarakteriseerd door een mutatie in het myosine heavy chain 1-gen (MYH1).
De vererving is autosomaal en mogelijk dominant.

5. groei en skelet

Occipito-atlanto-axial Malformation (OAAM)
Familiale OAAM van het Arabische paard gaat gepaard met misvorming van de eerste twee halswervels en progressieve ataxie. De mutatie ligt tussen het HOXD4- en het HOXD3-gen. De aandoening wordt waarschijnlijk autosomaal recessief vererft.

Dwerggroei bij het Friese Paard
Kenmerkend voor dwerggroei bij het Friese paard is disproportionele lichaamsbouw en hyperextensie van vooral de gewrichten. De verantwoordelijke mutatie ligt in het beta-1,4-galactosyltransferase (B4GALT7)-gen. De vererving is autosomaal recessief.

6. zenuwstelsel

Cerebellar Abiotrophy (CA)
CA is een progressieve degeneratieve aandoening met geleidelijk verergerende cerebellaire ataxie. De aandoening komt voor bij Arabieren en gerelateerde bloedlijnen. De oorzaak lijkt een fout in het complex genensamenspel tussen het TOE1-en het MUTYH-gen. De overerving is autosomaal recessief.

Hydrocephalus bij de Fries
Het gen geassocieerd met waterhoofd bij het Friese paard is B3GALNT2 en wordt autosomaal recessief vererft.

7. Bloedstolling

Glanzmann’s Thrombasthenia
Dit erfelijke defect in de functie van de trombocyten resulteert in vertraagde bloedstolling. De aandoening komt uiterst zelden voor en de twee verschillende mutaties in glycoproteïnecomplex ITGA2B bij bloeders worden autosomaal recessief vererft.

8. geslachtschromosomen

Bij het paard komen sporadisch mutaties op het X- en Y-chromosoom voor, veelal bij pseudohermafroditisme.

Diagnostiek
Inmiddels zijn er voor het opsporen van de genetische aandoeningen al vele testen commercieel beschikbaar. Het is technisch inmiddels een routineklus om uit bloed of haarmonsters van verdachte dieren en hun ouders verantwoordelijke mutaties in genen aan te tonen.

Tekst EM. Prof. Dr. René van den Hoven

Extra informatie over genoomselectie en zoöarcheologie

Om te kunnen reageren op een bericht dient u ingelogd te zijn.


Inloggen