Het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 en coronavirussen in gehouden dieren

Tijdens de huidige pandemie veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus rijzen er natuurlijk ook vragen over de rol van gezelschapsdieren en landbouwhuisdieren. In hoeverre is dit nieuwe virus in staat om onze dieren te besmetten en ziek te maken en spelen deze dieren vervolgens een rol bij de verspreiding van dit virus? Ook bij gehouden dieren komen sinds jaar en dag coronavirussen voor. Deze virussen zijn veelal diersoort specifiek en niet zoönotisch.

Kees van Maanen1, Raoul de Groot2, Sjaak de Wit1,3 en Herman Egberink2
1: Royal GD, Deventer
2: Infectieziekten & Immunologie, Departement BHS, faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht, Utrecht
3: Departement landbouwhuisdieren, faculteit Diergeneeskunde, Universiteit Utrecht, Utrecht
 

Inleiding
De coronavirussen zijn onderdeel van de familie Coronaviridae. De naam is afgeleid van de Corona Solaris, de halo of stralenkrans rond de zon. Het zijn positief-strengige RNA virussen met een envelop. De Orthocoronavirinae subfamilie is op basis van genetische verschillen en serologische kruisreactiviteit onderverdeeld in vier genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Deltacoronavirus en Gammacoronavirus. Deze virussen veroorzaken met name enterale en/of respiratoire ziekteverschijnselen.
Het S (Spike) eiwit is het belangrijkste oppervlakte-eiwit en is verantwoordelijk voor de naam van deze virussen. Het S-eiwit is tevens het membraaneiwit dat verantwoordelijk is voor aanhechting aan en entry van virus in de cel. Het bestaat uit 2 subdomeinen S1 en S2 waarbij S1 nodig is voor de aanhechting aan de receptor en S2 voor fusie van virus en celmembranen. Neutraliserende antilichamen worden voornamelijk geïnduceerd door S1 en dit eiwit bevat meerdere immunodominante epitopen/domeinen. Antistoffen gericht tegen deze domeinen kunnen het virus neutraliseren, bijvoorbeeld door het blokkeren van receptorbinding ofwel door het voorkomen van daaropvolgende conformationele veranderingen in het S eiwit die noodzakelijk zijn voor fusie. Daarnaast is het S1 deel het minst geconserveerd tussen de verschillende humane en animale coronavirussen en daarmee een goede kandidaat als antigeen voor een specifieke serologische test. Met name het receptor bindings domein (RBD) is variabel en is verantwoordelijk voor verschillen in gastheerspecificiteit.
Veranderingen in het genetisch materiaal kunnen het gevolg zijn van mutaties en recombinaties die bij coronavirussen zeer frequent voorkomen. De oorsprong van het humane Sars-CoV-2 is waarschijnlijk een coronavirus uit in Azië voorkomende vleermuizen met mogelijk een exotisch dier als tussengastheer. Het is nog ongewis of dit virus als zodanig is overgestapt dan wel zich heeft aangepast aan de mens; in ieder geval is duidelijk dat het virus zich efficiënt van mens tot mens verspreidt.

Coronavirussen bij honden
In 1971 werd canine coronavirus (CCoV), een alfacoronavirus, voor het eerst beschreven als verwekker van enteritis bij honden in een militaire eenheid in Duitsland. Al snel werden de postulaten van Koch vervuld en sindsdien zijn wereldwijd uitbraken beschreven, overwegend in asielen en pensions en gepaard gaand met relatief milde verschijnselen met een hoge morbiditeit en een lage mortaliteit (1).
Van recenter datum zijn infecties met pantrope CCoVs die vooral in jonge dieren ernstige systemische infecties veroorzaken. De meer virulente stammen zijn ontstaan door genetische veranderingen in CcoV, maar de exacte mutaties zijn nog niet opgehelderd (3). Daarnaast komt bij de hond een coronavirus voor dat respiratoire klachten geeft en dat canine respiratory coronavirus (CRCoV) wordt genoemd (2,3,4). Dit virus behoort tot het genus Betacoronavirus en phylogenetische analyses suggereren dat dit virus ontstaan is door cross species transmissie van het bovine coronavirus (BCoV).

Coronavirussen bij katten
Bij katten komen infecties met het feline coronavirus (FCoV) vaak voor. Er zijn twee serotypes van dit virus bekend, gebaseerd op verschillen in het S eiwit. FCoV behoort tot de groep van de  alphacoronavirussen en een groot deel van de kattenpopulatie, met name in catteries en huishoudens met meerdere katten, is seropositief voor FCoV type 1. Infecties met FCoV type 2 komen veel minder vaak voor. Type 2 FCoVs zijn recombinant virussen tussen FCoV en CCoV waarbij o.a. het spike gen in FCoV type 2 afkomstig is van CCoV.
Daarnaast worden  twee biotypen onderscheiden: het feline enterale coronavirus (FeCV) dat meestal tot asymptomatische infecties leidt of diarree veroorzaakt en het feline infectieuze peritonitis virus (FIPV) dat een ernstige systemische ziekte geeft. Het FeCV veroorzaakt overwegend persisterende infecties die tot een jaar kunnen duren hetgeen de mogelijkheden voor het optreden van mutaties doet toenemen. Er wordt vanuit gegaan dat FIPV ontstaat door mutaties in het FeCV in de kat zelf (interne mutatie theorie). Het is niet precies bekend welke mutaties leiden tot de verandering in biotype/pathotype, hoewel enkele mutaties in het S gen geassocieerd bleken te zijn met het voorkomen van een virulente FIPV stam (5). Een verandering in celtropisme, van darmepitheelcellen naar macrofagen en monocyten, lijkt een belangrijke rol hierin te spelen.

Coronavirussen bij paarden
Het equine coronavirus (ECoV) behoort tot het genus Betacoronavirus, meer specifiek tot de species Betacoronavirus-1 samen met onder andere het humane coronavirus OC43, het bovine coronavirus (BCoV) het porcine hemagglutinerend encephalomyelitis virus (PHEV) en het canine respiratoir coronavirus (CRCoV).
ECoV was allang bekend als een mogelijke veroorzaker van diarree bij veulens, alhoewel het in recentere studies met dezelfde frequentie bij gezonde als zieke veulens gevonden werd en veulens met diarree alleen in combinatie met andere pathogenen zoals rotavirus en Clostridium perfringens positief bevonden werden voor ECoV (6).
Sinds 2010 zijn in Japan, Amerika en Europa diverse ECoV uitbraken bij volwassen paarden beschreven gepaard gaand met koorts, lethargie, anorexie en – in mindere mate – koliek, diarree of pasteuze faeces (7, 8). Bij paarden met koorts en anorexie bleek de afwezigheid van neusuitvloeiing significant geassocieerd te zijn met ECoV positieve PCR resultaten (9). ECoV wordt zelden gedetecteerd in neusswabs van gezonde paarden en paarden met respiratoire infecties.

Coronavirussen bij rundvee
Het bovine coronavirus (BCoV) behoort ook tot de species Betacoronavirus-1 en is een veroorzaker van diarree bij kalveren jonger dan drie weken, winterdysenterie bij melkkoeien gepaard gaand met een forse daling in de melkproductie en shipping fever/longontsteking bij kalveren van 3 – 16 weken oud en zogenaamde feedlot kalveren. Over de betrokkenheid van BCoV in het zogenaamde bovine respiratory disease complex (BRDC) is het laatste woord nog niet gezegd (10). Spill-over van BCoV stammen naar veel verschillende herkauwers is aangetoond, zoals schapen, geiten, waterbuffels, lama’s, alpaca’s, diverse soorten herten en antilopen (11).

Coronavirussen bij pluimvee
Door middel van de RT-PCR techniek worden bij steeds meer vogelsoorten eigen gammacorona- en/of deltacoronavirussen aangetoond. Veelal gaat het daarbij om gezonde vogels en zijn deze resultaten niet bevestigd door andere methodes.  Het is dan ook nog niet bekend of deze virussen ziekte kunnen veroorzaken.  Er zijn geen voorbeelden bekend van zoönotische infecties door deze aviaire coronavirussen, maar wel voor een cross-species transmissie naar het varken dat porcine deltacoronavirus heeft opgeleverd.
De pathogeniteit van de gammacoronavirussen bij pluimvee is wel bekend. Het infectieuze bronchitis virus (IBV) is met grote afstand het best onderzochte coronavirus bij vogels. IBV komt wereldwijd bij kippen voor, er zijn tientallen serotypes en genotypes van bekend. De pathogeniteit en het weefseltropisme varieert. Alle serotypes veroorzaken respiratoire infecties en eilegdalingen. Een aantal van de types kunnen vooral bij jonge, onbeschermde dieren nierontsteking veroorzaken. Afhankelijk van de stam en de beschermingsstatus kan het virus zich ook nog in andere epitheliale weefsels vermenigvuldigen zoals in de testis en het darmepitheel. Deze infecties van het darmepitheel leiden niet tot klinische klachten (12). Kippen worden gevaccineerd tegen IBV, jonge kuikens met levende vaccins, leg- en vermeerderingsdieren krijgen nog een boost met een geïnactiveerd vaccin. Het RNA van IBV is bij diverse wilde vogels in de buurt van besmette kippen aangetoond. De relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Het turkey coronavirus (TCoV) is de veroorzaker van sterfte bij jonge kalkoenen ten gevolge van een ernstige darminfectie. Een infectie gedurende de legperiode veroorzaakt een tijdelijke daling in de eiproductie. TCoV kan subklinische infecties in kippen veroorzaken (13). IBV en TCoV hebben een gemeenschappelijke voorouder, hun S eiwitten vertonen echter relatief weinig (34%) overeenkomst.
Het pheasant coronavirus (PhCoV) veroorzaakt luchtweginfecties en nierontsteking bij fazanten. Genetisch gezien is PhCoV vrij nauw verwant aan IBV. Inoculatie van PhCoV bij kippen leidt tot subklinische infecties, de fazant is echter niet gevoelig voor IBV (12).

Coronavirussen bij varkens
Momenteel zijn er zes verschillende coronavirussen bij varkens beschreven, waaronder vier alphacoronavirussen (transmissible gastroenteritis virus (TGEV), porcine respiratory coronavirus (PRCV), porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) en swine acute diarrhea syndrome-coronavirus (SADS-CoV), één betacoronavirus (porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus (PHEV) en een porcine deltacoronavirus (PDCoV) (14).
TGEV, PRCV, PEDV en PHEV circuleren al decennia lang in de varkenspopulatie, maar PEDV, PDCoV en SADS-CoV worden gezien als (re-)emerging coronavirussen. Deze  veroorzaken allemaal acute gastro-enteritis in jonge biggen. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn anorexie, diarree en braken, hetgeen kan leiden tot dehydratie, verlies van lichaamsgewicht, lusteloosheid en sterfte. Daarnaast zijn er recombinante virussen (recombinaties tussen TEGV en PEDV) gevonden in Italië, Duitsland en Slowakije (14).

Herkomst en potentieel voor intra en interspecies transmissie
Coronavirussen lijken vaak betrokken te zijn bij transmissie tussen soorten. Zoals bij veel andere RNA virussen treden er frequent puntmutaties op in het hele genoom. Die puntmutaties zijn over het algemeen minder geassocieerd met grote veranderingen in de biologische eigenschappen van deze virussen, alhoewel het ontstaan van FIP virus uit FeCV mogelijk een voorbeeld is van een switch in celtropisme door een of enkele puntmutaties (5) (Chang et al., 2012). Daarentegen zijn grotere veranderingen (deleties of inserties) in met name het S gen maar ook in andere genen vaak betrokken bij veranderingen in weefseltropisme en/of gastheerspectrum. Voorbeelden zijn CCoV-II dat ontstaan is vanuit een recombinatie tussen CCoV-I en een onbekend CoV, terwijl FCoV- II het S gen en nog enkele andere genen van CCOV heeft overgenomen (15). TGEV is waarschijnlijk ontstaan vanuit CCoV-II (15). TGEV, CCOV en FCOV zijn ook onderling genetisch en antigenetisch verwant en worden gezien als gastheer varianten van hetzelfde virus en zijn daarom verenigd in de species Alphacoronavirus-1. Kruisinfecties tussen hond, kat en varken kunnen ook voorkomen.  Recente moleculaire analyses van aviaire deltacoronavirussen in het Midden Oosten leverden bewijs voor interspecies transmissie tussen valken en hun prooi en tevens voor transmissie van aviaire coronavirussen naar varkens geassocieerd met recombinaties in het S gen (16).
Alhoewel voor SARS-CoV civetkatten, wasbeerhonden en Chinese fret-dassen als tussengastheren genoemd worden die de overdracht naar mensen mogelijk gefaciliteerd hebben, worden vleermuizen gezien als het natuurlijke reservoir voor deze virussen (14, 16). Vanuit de vleermuis zijn virussen overgesprongen naar andere diersoorten, direct of via ketentransmissie, waarna er in veel gevallen aanpassing is geweest aan de nieuwe gastheer resulterend in gastheerselectiviteit en succesvolle kolonisatie van de nieuwe gastheersoort (zo ook de dromedaris in het geval van MERS-CoV).
Daarom is het van belang om ook voor het pandemische SARS-CoV-2 het gastheer potentieel goed in kaart te brengen. Sars-CoV-2 gebruikt net als Sars-CoV (uit 2003) het angiotensine converting enzyme-2 (ACE2) als receptor. Van Sars-CoV was al bekend dat dit virus bijvoorbeeld de kat en fret kon infecteren, hoewel transmissie tussen katten weinig leek voor te komen (17). Een recente experimentele studie uitgevoerd in China (18) laat zien dat  fretten en katten ook geïnfecteerd konden worden met Sars-CoV-2, waarna bij juveniele katten niet nader omschreven klinische verschijnselen optraden, lesies in neus, mucosa, trachea en longen gevonden werden en aerogene transmissie gedemonstreerd kon worden. Dit was echter niet het geval voor kippen, eenden en varkens, honden leken ook weinig gevoelig te zijn (bij twee van de vijf honden seroconversie aangetoond maar geen transmissie). De hoeveelheid virus die is toegediend onder de experimentele omstandigheden is waarschijnlijk hoger dan de hoeveelheid na eventuele natuurlijke blootstelling aan het virus via besmette eigenaren. Ook werd transmissie van kat naar kat gezien in slechts 2 van de 6 studies waarin een geïnfecteerd en niet geïnfecteerd dier naast elkaar werden gezet in verschillende kooien. Een andere experimentele studie uitgevoerd in Duitsland door het Friedrich-Loeffler-Instituut bevestigt dat varkens en kippen ongevoelig lijken voor Sars-CoV-2. Fretten en een in deze studie gebruikte vleermuis soort (fruit bats, komen in Nederland niet voor in de natuur) konden wel besmet worden en het virus ook doorgeven aan contactdieren. De virusvermeerdering in fretten lijkt op het verloop van een milde humane infectie en deze diersoort zou mogelijk een geschikt model kunnen zijn voor studies naar vaccins en antivirale middelen.
De epidemiologische relevantie is nog maar in beperkte mate onderzocht, er zijn  enkele casussen van PCR en/of seropositieve honden en katten beschreven, waarbij het altijd ging om huisdieren van bevestigde SARS-CoV-2 patiënten. In een recente sero-epidemiologische studie onder katten in het epicentrum van de uitbraak in Wuhan werd bij 14,7% van de katten antilichamen aangetroffen. Of infecties in de kat het gevolg zijn van kat-kat transmissie of indirect door de mens of omgevingscontaminatie zal verder onderzocht moeten worden. Er is geen bewijs dat de kat een rol speelt in de huidige pandemie. In ieder geval zal deze verwaarloosbaar klein ten opzichte van de transmissie van mens naar mens.
De kennis met betrekking  tot infecties bij (huis)dieren ontwikkelt zich echter snel, het huidige artikel is ingediend op 16 april 2020.

Referenties

  1. Decaro N, Buonavoglia C. Canine coronavirus not only an enteric pathogen. Vet Clin Small Anim 41 2011; 1121–1132.
  2. Priestnall SL, Mitchell JA, Walker CA, Erles K, Brownlie J. New and emerging pathogens in canine infectious respiratory disease. Vet Pathol. 2014 Mar;51(2):492-504.
  3. Decaro N, Cordonnier N, Demeter Z, Egberink H, Elia G, Grellet A, Le Poder S, Mari V, Martella V, Ntafis V, von Reitzenstein M, Rottier P, Rusvai M, Shields S, Xylouri E, Xu Z,  Buonavoglia C. European Surveillance for Pantropic Canine Coronavirus. J. Clin Microb 2013; 51 (1), pp. 83-88.
  4. Decaro N, Mari V, Larocca V, Losurdo M, Lanave G, Lucente MS, Corrente M, Catella C, Bo S, Elia G, Torre G, Grandolfo E, Martella V, Buonavoglia C. Molecular surveillance of traditional and emerging pathogens associated with canine infectious respiratory disease. Vet Microbiol. 2016 Aug 30;192:21-25.
  5. Chang, H. W. ;Egberink, H. F. ;Halpin, R. ;Spiro, D. J. ;Rottier, P. J. Spike protein fusion peptide and feline coronavirus virulence, 2012, Emerging infectious diseases; 18 (7), 1089-1095.
  6. Slovis NM, Elam J, Estrada M, Leutenegger CM. Infectious agents associated with diarrhoea in neonatal foals in central Kentucky: a comprehensive molecular study. Equine Vet J. 2014 May;46(3):311-6.
  7. Pusterla N, Mapes S, Wademan C, White A, Ball R, Sapp K, Burns P, Ormond C, Butterworth K, Bartol J, Magdesian KG. Emerging outbreaks associated with equine coronavirus in adult horses. Vet Microbiol. 2013 Feb 22;162(1):228-31.
  8. Pusterla N, Vin R, Leutenegger CM, Mittel LD, Divers TJ. Enteric coronavirusinfection in adult horses. Vet J. 2018 Jan;231:13-18.
  9. Pusterla N, James K, Mapes S, Bain F. Frequency of molecular detection of equine coronavirus in faeces and nasal secretions in 277 horses with acute onset of fever. Vet Rec. 2019 Mar 23;184(12):385.
  10. Ellis J. What is the evidence that bovine coronavirus is a biologically significant respiratory pathogen in cattle? Can Vet J. 2019 Feb;60(2):147-152.
  11. Amer HM. Bovine-like coronaviruses in domestic and wild ruminants. Anim Health Res Rev. 2018 Dec;19(2):113-124.
  12. Jackwood, M., & de Wit, J. J. (2020). Infectious Bronchitis. In D. E. Swayne, Boulianne, M., McDougald, L.R., Nair, V., Suarez, D.L. (Ed.), Diseases of Poultry (14th ed., Vol. I, pp. 167-188). Hoboken, NJ, USA: Wiley-Blackwell.
  13. Guy, J. S. (2000). Turkey coronavirus is more closely related to avian infectious bronchitis virus than to mammalian coronaviruses: a review. Avian Pathol, 29, 207-212.
  14. Wang Q, Vlasova AN, Kenney SP, Saif LJ. Emerging and re-emerging coronaviruses in pigs. Curr Opin Virol. 2019 Feb;34:39-49.
  15. Lorusso A, Decaro N, Schellen P, Rottier PJ, Buonavoglia C, Haijema BJ, de Groot RJ. Gain, preservation, and loss of a group 1a coronavirus accessory glycoprotein. J Virol. 2008 Oct;82(20):10312-7.
  16. He B, Zhang Y, Xu L, Yang W, Yang F, Feng Y, Xia L, Zhou J, Zhen W, Feng Y, Guo H, Zhang H, Tu C. Identification of diverse alphacoronaviruses and genomic characterization of a novel severe acute respiratory syndrome-like coronavirus from bats in China. J Virol. 2014 Jun;88(12):7070-82.
  17. Martina BE(1), Haagmans BL, Kuiken T, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF, Van Amerongen G, Peiris JS, Lim W, Osterhaus AD. SARS virus infection of cats and ferrets. 2003 Nature. 2003; 425(6961): 915.
  18. Shi et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and different domestic animals to SARS-coronavirus-2. Prepublication

 

 

Om te kunnen reageren op een bericht dient u ingelogd te zijn.


Inloggen