Inzicht in lymfocytaire cholangitis


Lymfocytaire cholangitis (LC) is een chronische ontsteking van de galwegen waarvan de oorzaak nog altijd onbekend is. Corma Otte bestudeerde de ziekte vanuit microbiologisch, histologisch en klinisch perspectief, onder begeleiding van haar copromotoren dr. Louis Penning en dr. Robert Favier en haar promotoren prof. dr. Jan Willem Hesselink en prof. dr. Jan Rothuizen. Ze promoveerde op 10 oktober 2017 op haar proefschrift ‘Lymphocytic cholangitis in cats: a microbiological,  histological and clinical approach’.

De lever (3 tot 4 procent van het lichaamsgewicht) is van belang voor diverse kritieke processen, zoals de productie van eiwitten en bloedstollingsfactoren, het bewaken van de bloedglucosespiegel, de vethuishouding,  het onschadelijk maken van medicijnen/ toxines en de productie en afvoer van gal. Het leverparenchym (functionele weefsel) wordt soms aangedaan door systemische ziekten als FIP en leververvetting, maar bij de kat zijn het de galwegen die primair worden getroffen door ziektes.

Allereerst wordt in het proefschrift een volledig overzicht gegeven van de verschillende aandoeningen die de galwegen en de galblaas kunnen treffen bij de kat, zoals galstenen, een afwijkende vorm van de galblaas en tumoren (1 tot 5,5% van alle tumoren in katten) (1). Ook cystes komen voor in de galwegen en zij zijn soms het gevolg van PKD (polycystic kidney disease). Cholestase treedt op wanneer de afvoer van gal wordt belemmerd. Het artikel sluit af met een aantal tabellen, zoals geneesmiddelen die schadelijk zijn voor de kattenlever, uitslagen van bloedonderzoeken en technieken voor bioptname en chirurgie. Ook de verschillende therapieën die succesvol worden toegepast in de praktijk worden overzichtelijk gepresenteerd.

Lymfocytaire cholangitis

Het vervolg van de thesis is gewijd aan lymfocytaire cholangitis (LC), een chronische ontsteking waarvan de oorzaak nog altijd onbekend is. In het verleden werden bacteriën, en vooral Helicobacter spp., aangewezen als mogelijke veroorzaker. Daarom zijn galmonsters van patiënten en controledieren onderzocht met behulp van het 16S ribosomaal RNA gen. Dit materiaal is aanwezig in bijna alle bacteriën en verschilt sterk van soort tot soort, waardoor het mogelijk is bacteriën te identificeren. Met PCR en ‘denaturing gradient gel electrophoresis’ (DGGE) zijn de verschillende monsters geanalyseerd (2). Helicobacter spp. kon pas na toepassing van zeer gevoelige technieken worden aangetoond in zowel patiënten als controles. Maar in de galmonsters van patiënten werden ook andere bacteriën aangetoond, die bij de controledieren ontbraken. De variatie aan bacteriën die werd aangetoond, alle afkomstig uit de normale omgeving van de kat (voeding, interactie met mensen, grond/aarde), geeft aan dat een behandeling met antibiotica als primaire strategie waarschijnlijk niet zoveel zin heeft.

Behandeling

Bij LC wordt vaak gebruik gemaakt van corticosteroïden omdat het immuunsysteem van de patiënt waarschijnlijk een rol speelt. Bij mensen met cholangitis (PSC) wordt ook vaak gebruik gemaakt van UDCA (ursochol). Vanwege de overeenkomsten tussen PSC en LC is nader onderzoek verricht naar UDCA. Het beschikt over eigenschappen waarbij vooral ontsteking wordt geremd, cellen worden beschermd en de afvoer van gal wordt gestimuleerd. Vooral katers worden getroffen door LC en patiënten zijn gemiddeld twaalf jaar bij diagnose. De Noorse Boskat was oververtegenwoordigd ten opzichte van andere rassen. De gemiddelde levensverwachting na diagnose is 795 dagen. Na 1, 2 en 3 jaar is nog respectievelijk 74 procent, 56 procent en 35 procent van de patiënten in leven, maar raskatten hebben een kortere overlevingstijd dan Europese kortharen. Katers overleven wat langer dan poezen en katten behandeld met prednison overleven langer dan katten behandeld met UDCA (3).
Een mogelijke verklaring is dat de eetlustopwekkende werking van prednison de patiënten goed doet. Blijven eten heeft een gunstig effect op de lever doordat het leververvetting voorkomt. Om dit te kunnen beoordelen, is het leverweefsel van katten die behandeld werden met UDCA of prednison histologisch vergeleken (4,5). Specifiek is hierbij gekeken naar het herstel van de lever door evaluatie van de activatie van levercellen, galwegcellen en voorlopercellen (HPC). Ook is de mate van ontsteking en fibrosering beoordeeld.

Hiervoor zijn voor de kat specifieke immunohistochemische kleuringen ontwikkeld voor

  • Ki-67 (delende cellen);
  • K19 (activering HPC en toename galwegen);
  • SMA (collageenproducerende cellen);
  • vimentine (HPC in knaagdieren, mensen en honden);
  • laminine (hermodellering extracel lulaire matrix en activering van HPC);
  • Wnt/ -catenin (toename, migratie en differentiatie HPC);
  • Notch1/NICD (ontwikkeling van de lever, in ziekte en gezondheid).

De resultaten tonen aan dat prednison de ontsteking sterker remt dan UDCA. Bij behandeling met UDCA neemt fibrosering bovendien sterker toe dan tijdens behandeling met prednison.
Bij patiënten waren de kleuringen voor vimentine, laminine, Wnt/ -catenin en Notch1/NICD sterker aanwezig dan bij gezonde katten en op andere locaties. Op grond hiervan hebben wij geconcludeerd dat bij een chronische ziekte als LC de HPC-niche wordt geactiveerd en dat het herstel van leverweefsel dus mogelijk mede door HPC wordt bewerkstelligd. Het activeren hiervan is dus een interessante optie voor toekomstige therapieën.

Oproep

Graag doen we een beroep op u om patiënten door te sturen naar de UKG om bij te dragen aan vervolgonderzoek met  prospectieve klinische trials.

Om te kunnen reageren op een bericht dient u ingelogd te zijn.


Inloggen