Pipranten, een nieuwe klasse niet-steroïdale ontstekingsremmende geneesmiddelen

Pipranten blokkeren de EP4-prostaglandinereceptor die voornamelijk betrokken is bij het pro-inflammatoire en hyperalgetische effect. In tegenstelling tot conventionele niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, ontzien ze de werking van constitutieve prostaglandinen, waardoor ze een interessante werkzaamheid/veiligheidverhouding hebben.

Tekst: Prof. Marc Gogny DMV, gedipl. ECVPT

Pipranten blokkeren de EP4-prostaglandinereceptor die voornamelijk betrokken is bij het pro-inflammatoire en hyperalgetische effect. In tegenstelling tot conventionele niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, ontzien ze de werking van constitutieve prostaglandinen, waardoor ze een interessante werkzaamheid/veiligheidverhouding hebben.

Grapiprant is de eerste in deze nieuwe klasse van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, waarvan de werking gerelateerd is aan de selectieve blokkering van de EP4-receptor, het subtype receptor dat betrokken is bij de pro-inflammatoire en hyperalgetische werking van prostaglandine-E2.

Fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen
Grapiprant heeft een complexe chemische structuur die eigenlijk heel anders is dan die van de prostaglandinen, hoewel zijn stereo-spatiale afmetingen en zijn chemische groepen, het een uitstekende affiniteit voor een van de prostaglandinereceptoren geven. Deze omvat een interne en niet-terminale sulfonamidefunctie, wat waarschijnlijk verklaart waarom tot nu toe geen overgevoeligheidsreactie werd waargenomen (3) (figuur 1).
Het molecuul is zeer vetoplosbaar en neutraal, waardoor het een brede en homogene verdeling in het organisme geeft, zoals blijkt uit het zichtbare distributievolume bij honden, in de orde van grootte van 3 l/kg (4). Ter vergelijking: de meest verkochte NSAID’s zijn inferieur aan 0,5 l/kg. Een uitstekende diffusie kan bijvoorbeeld worden voorspeld in het centrale compartiment, waar een groot deel van de analgetische werking wordt uitgeoefend (7, 10), terwijl klassieke NSAID’s zich hoofdzakelijk beperken tot de ontstekingshaard. In het bloed, en ongetwijfeld ook in ontstekingshaarden, wordt grapiprant voor meer dan 95 procent gebonden aan eiwitten.
De structuur van grapiprant geeft het een goede stabiliteit, net zoals de gebruikte galenische vorm. Er zijn dus geen speciale problemen bij het bewaren.
In het organisme wordt het molecuul zeer weinig gemetaboliseerd. Het grootste deel van grapiprant wordt onveranderd uitgescheiden. Vier minder belangrijke metabolieten zijn geïdentificeerd (1). Hun activiteit is niet bekend, maar ten minste een ervan zou de activiteit van het oudermolecuul na tien uur kunnen verlengen (2). Bovendien is de plasmaconcentratie vaak lager dan de werkingsduur wanneer het werkingsmechanisme de competitieve blokkering van een receptor veronderstelt. Hieruit blijkt dat een enkele dagelijkse inname voldoende is. De uitscheiding gebeurt voor meer dan 65 procent in de feces, zodat het theoretisch niet zinvol is de dosis aan te passen in geval van chronisch nierfalen.
Gapripant is bedoeld voor oraal gebruik bij honden. Het product wordt gemiddeld geresorbeerd: zijn biologische beschikbaarheid bedraagt 70 procent (12). Deze neemt toe met de dosis, door verzadiging van de effluxpompen. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) wordt binnen één uur (Tmax) verkregen en de plasmahalfwaardetijd bedraagt vijf uur.
De effectieve minimumconcentratie wordt, indien deze bij de hond van dezelfde orde is als die bekend bij ratten en bij de mens (9), gedurende meer dan zes uur bereikt. De inname van voedsel vermindert de biologische beschikbaarheid, verhoogt de werkingstermijn aanzienlijk (Tmax van ongeveer drie uur) en verlaagt de Cmax, maar verandert niet de tijd gedurende welke de effectieve minimumconcentratie wordt overschreden (5, 9). De werking is dus vertraagd, maar niet verminderd. De farmacokinetische gegevens van grapiprant zijn zeer vergelijkbaar bij katten (6).

Farmacodynamiek
PGE2-receptoren
Er zijn vier PGE2-receptoren, allemaal gekoppeld aan de G-eiwitten. De aan het Gq-eiwit gekoppelde EP1-receptor veroorzaakt een afgifte van cytosolisch calcium en veroorzaakt derhalve een contractuur van glad spierweefsel. De EP3-receptor is gekoppeld aan het Gi-eiwit. De EP2- en EP4-receptoren zijn gekoppeld aan het Gs-eiwit en leiden daarom tot een verhoging van de cAMP-concentratie. De effecten van het gebruik van deze verschillende receptoren worden schematisch weergegeven in figuur 2.

Een competitieve EP4-antagonist
De conventionele NSAID’s zijn enzymatische remmers: ze binden aan de constitutieve of induceerbare enzymen, die de synthese van prostaglandinen en tromboxanen mogelijk maken: de cyclo-oxygenasen (figuur 2). In geval van overdosis of een idiopathisch effect bij sommige personen, kunnen ze andere enzymatische systemen blokkeren, vooral bij honden, en bijwerkingen veroorzaken.
Pipranten openen een ander pad: het zijn competitieve antagonisten van de receptor EP4 van de PGE2. Grapiprant bindt selectief aan EP4-receptoren, met een 250-voudig hogere affiniteit bij honden in vergelijking met andere prostaglandine- of thromboxanereceptoren (8, 11, 14). Het heeft daarom geen effect op de coagulatie, op de mechanismen waarbij de PGF2-receptoren betrokken zijn en meer in het algemeen op de fysiologische werking van constitutieve prostaglandines.
Een antagonist heeft geen specifieke farmacologische werking. Het geïnduceerde effect is uitsluitend het gevolg van het activiteitsverlies van de mediator waarvan het de receptor blokkeert. Als het zeer selectief is, wat het geval is voor grapiprant bij honden, is het veiligheidsprofiel ervan daarom zeer gunstig. In geval van langdurige toediening, bij de behandeling van artrose, is dit een aanzienlijk voordeel.
Verder is het aantal geblokkeerde EP4-receptoren dosisafhankelijk, zodat indien nodig een dosisaanpassing mogelijk is, terwijl het effect van andere NSAID’s, COX-remmers, maar weinig dosisafhankelijk is; het gewenste effect verschijnt alleen wanneer meer dan 80 procent van de enzymen zijn geblokkeerd (figuur 3a). Onder deze minimale effectieve dosis verdwijnt het effect, hetgeen niet het geval is met een receptorantagonist zoals grapiprant (figuur 3b).

Pijnstillende en anti-inflammatoire werking
PGE2 is al lang bekend als een van de belangrijkste mediatoren van de vroege fase van inflammatie. Met name via de EP4-receptor veroorzaakt het vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en angiogenese (10, 14). Het vergemakkelijkt eveneens de productie van andere inflammatiemediatoren. De blokkering van de EP4-receptoren heeft dus een aandeel in de perifere ontstekingsremmende activiteit van grapiprant.
De EP4-receptor speelt een belangrijke rol bij het sensibiliseren van perifere nociceptieve neuronen, wat een verlaging van hun drempelwaarde voor respons en een versterking van hun activiteit veroorzaakt. Bovendien zijn de EP4-receptoren betrokken bij het spinale ganglion en in de dorsale hoorn van de medullaire grijze substantie (7), waar ze deelnemen aan het opzetten van een fenomeen, dat de extractie van de nociceptieve boodschap vergemakkelijkt, in intensiteit en tijd, bekend als hyperalgesie. Ze zijn tot overexpressie gebracht in verschillende modellen van chronische ontsteking. Dankzij de brede verspreiding is deze centrale antihyperalgetische werking waarschijnlijk het belangrijkste nut van grapiprant bij de behandeling van artrose (figuur 4).

Zeer milde digestieve effecten
Prostaglandinen, die voornamelijk door COX1 worden gesynthetiseerd, spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de gastroduodenale mucosa tegen mechanische en chemische agressies. Dit verklaart de irriterende of zelfs ulcerogene effecten van conventionele NSAID’s, ook al zijn die gematigder voor de selectieve COX2-remmers. De EP4-receptoren nemen deel aan deze bescherming door de mucus-bicarbonaatbarrière te stimuleren, maar ze stimuleren eveneens de secretie van protonen door de histamine-afgifte uit enterochromaffiene cellen (13). Ze beperken ook de chemotaxis en dus de migratie van neutrofielen naar het slijmvlies. De EP1- en EP3-receptoren spelen eveneens een belangrijke rol bij het beschermen van het slijmvlies (13, 14).
Alleen de blokkering van EP4-receptoren lijkt dus onvoldoende voor een echte irriterende werking, wat de veel gematigdere digestieve effecten bij grapiprant verklaart dan bij conventionele NSAID’s. Het is echter mogelijk te veronderstellen dat het herstelproces van een reeds bestaand letsel kan worden vertraagd, vandaar de noodzaak van een uitwasperiode van ten minste een week in het geval van overgang van een conventionele NSAID naar grapiprant. Dit fenomeen is al bekend voor selectieve COX2-NSAID’s, aangezien de PGE2 die nodig zijn voor de mucosale genezing COX2-afhankelijk zijn (13). Braken, dat soms wordt waargenomen bij klinische onderzoeken met grapiprant, kan als meer gerelateerd aan de galenische vorm worden beschouwd dan aan het actieve ingrediënt.

Een antiproliferatieve werking
Recente publicaties suggereren dat de EP4-receptor, die tot expressie wordt gebracht in bepaalde soorten kanker, de proliferatie van tumorcellen en metastasen bevordert. Bij mensen lopen klinische onderzoeken met hun antagonisten, bijvoorbeeld bij colorectale kanker, prostaatkanker, borstkanker of sommige vormen van longtumoren (8).

Andere mogelijke werkingen van EP4
De EP4-receptoren moduleren de functies van osteocyten, chondrocyten en synoviocyten. Deze modulatie lijkt echter complex en moet worden geassocieerd met het gebruik van andere receptoren, zoals EP2, om een significant effect te kunnen waarnemen ten gunste van de botresorptie (14). In de huidige staat van kennis bij de hond met artrose lijkt grapiprant geen enkel effect, noch schadelijk noch gunstig, te hebben, in verband met de osteogenese of het herstel van het kraakbeen.
Verschillende studies roepen de rol op van PGE2 bij het werpen, via tijdelijke overexpressie van de EP4-receptoren (14). De effecten van pipranten in dit verband zijn niet onderzocht bij de teef, maar voorzichtigheid motiveert om het minstens een week voor het werpen te vermijden.
Cardiale of vasculaire effecten van pipranten, afgezien van het inflammatoire fenomeen, laten momenteel niet toe eventuele ongewenste effecten of mogelijk te exploiteren gunstige effecten te identificeren, hoewel ze een moment zijn overwogen bij de behandeling van migraine bij mensen. Grapiprant wijzigt met name de renale perfusie niet, een duidelijk voordeel ten opzichte van andere NSAID’s.
De blokkering van de EP4-receptoren induceert een remming van de productie van interleukine 23 en Th1- en Th17-lymfocytenactiviteit (10). Dit effect ligt ten grondslag aan studies, met name bij mensen, om pipranten op te nemen in de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten zoals colitis ulcerosa, reumatoïde artritis of multiple sclerose. Toepassingen in de diergeneeskunde zijn tot dusver niet onderzocht.

Conclusie
Kortom, het lijkt erop dat de pipranten, en vooral grapiprant bij honden, een nieuwe klasse van NSAID’s vormen waarvan het farmacokinetische en farmacodynamische profiel zich duidelijk onderscheidt van conventionele NSAID’s, zelfs selectieve COX2-remmers. Hun doeltreffendheid is minstens zo goed of zelfs beter op de lange termijn, dankzij hun antihyperalgetische werking op de centrale pijnpaden. Het is echter met name de digestieve en renale veiligheid ervan, die deze op de voorgrond plaatst van de criteria voor het kiezen van een zeer langdurige behandeling.
Legende van de figuren

Figuur 1: Chemische structuur van grapiprant

Figuur 2: Werkingsmechanisme van anti-inflammatoire geneesmiddelen vergeleken. De corticoïden beschermen de membranen door fosfolipase A2 te blokkeren, maar blokkeren de synthese van alle prostaglandines en leukotrienen. Door de cyclo-oxygenase-enzymen te blokkeren, belemmeren conventionele NSAID’s de synthese van prostaglandinen en thromboxanen, hetgeen niet alleen hun gunstige effecten, maar ook hun ongewenste effecten verklaart. Pipranten zijn selectieve antagonisten van EP4-receptoren van PGE2.

Figuur 3a: Het werkingsmechanisme van een enzymremmer, zoals conventionele NSAID’s, die niet dosisafhankelijk zijn, omdat ze ten minste 80% van de enzymen moeten blokkeren om effect te hebben. CI80: concentratie die 80% van het doelwitenzym remt. MED: minimale effectieve dosis, waaronder het effect minimaal is, en waarboven het effect maar heel weinig toeneemt.

Figuur 3b: Het werkingsmechanisme van een competitieve receptorantagonist, waarvan het effect evenredig is met het aantal geblokkeerde receptoren. IC50: concentratie die 50% van de doelreceptor blokkeert. ED50: effectieve dosis die 50% van het maximale effect veroorzaakt.

Figuur 4: Belangrijkste werkingsmechanisme van pipranten: zij blokkeren de receptoren de PGE2, de belangrijkste mediator van perifere en vooral centrale hyperalgesie, in de spinale ganglion of in de dorsale hoorn van de medullaire grijze substantie.

Bibliografie
1. DE VITO V, et al., « Detection and quantification of the selective EP4 receptor antagonist CJ-023423 (grapiprant) in canine plasma by HPLC with spectrofluorimetric detection », J Pharm Biomed Anal, 2016, 118: 251-258.
2. DE VITO V, et al., « Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of grapiprant in a carrageenan-induced inflammatory pain model in the rabbit », J Vet Pharmacol Ther, 2017, 40: 468-475.
3. EMA, “Grapiprant, samenvatting van productkenmerken”, www.ema.europa.eu/, geraadpleegd op 12 september 2018.
4. KIRKBY SHAW, et al., « Grapiprant: an EP4 prostaglandin receptor antagonist and novel therapy for pain and inflammation », Vet Med Sci, 2016, 2: 3-9.
5. LEBKOWSKA-WIERUSZEWSKA B et al., « Pharmacokinetics and estimated bioavailability of grapiprant, a novel selective prostaglandin E 2 receptor antagonist, after oral administration in fasted and fed dogs », NZ Vet J, 2017, 65: 19-23.
6. LEBKOWSKA-WIERUSZEWSKA B, et al., « Pharmacokinetics of grapiprant, a selective EP 4 prostaglandin PGE2 receptor antagonist, after 2 mg/kg oral and i.v. admi- nistrations in cats », J Vet Pharmacol Ther, 2017, 40: e11-5.
7. LIN CR, et al., « Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity », J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319: 1096-1103.
8. MARKOVIČ T, et al., « Structural features of subtype-selective EP receptor modulators », Drug Discov Today, 2017, 22: 57-71.
9. NAGAHISA A, et al., « Pharmacology of grapiprant, a novel EP4 antagonist: receptor binding, efficacy in a rodent postoperative pain model, and a dose estimation for controlling pain in dogs », J Vet Pharmacol Ther, 2017, 40: 285-292.
10. NAKAO K, et al., « CJ-023,423, a novel, potent and selective prostaglandin EP4 receptor antagonist with antihyperalgesic properties », J Pharmacol Exp Ther, 2007, 322: 686-694.
11. OKUMURA Y, et al., « Discovery of AAT-008, a novel, potent, and selective prostaglandin EP4 receptor antagonist », Bioorg Med Chem Lett, 2017, 27: 1186-1192.
12. RAUSCH-DERRA LC, et al., « Pharmacokinetic comparison of oral tablet and suspension formulations of grapiprant, a novel therapeutic for the pain and inflam- mation of osteoarthritis in dogs », J Vet Pharmacol Ther, 2016, 39: 566-571.
13. TAKEUCHI K, et al., « Roles of prostaglandin E and EP receptors in mucosal potection and ulcer healing in the gastrointestinal tract », Archives of Digestive Disorders, 2017, 1: 8-16.
14. WOODWARD DF, et al., « International union of basic and clinical pharmacology; LXXXIII: classification of prostanoid receptors, updating 15 years of progress », Pharmacological Reviews, 2011, 63: 471-538. M.

Om te kunnen reageren op een bericht dient u ingelogd te zijn.


Inloggen